En partant des confins orientaux de la mer des Caraïbes, il y a d'abord le Vénézuela et ses dépendances. Les Espagnols ont certes fondé sur l'Orénoque la petite ville de San Tomás de la Guayana, moins pour ses richesses qui sont en fait presque inexistantes que par souci que cette région peu séduisante ne tombe aux mains des étrangers, ces Français, Anglais et Néerlandais établis tant dans les Petites Antilles que dans les Guyanes voisines. Mais le véritable avant-poste est l'île de la Trinidad, qui, avec sa voisine Tobago (laquelle est bientôt perdue au profit des étrangers), est l'un des relais possibles des flotte espagnoles venant d'Europe, qui en empruntant ce passage plus près du continent évitent les petites Antilles où vivent les farouches Caraïbes et où, dans les années 1620, se sont établis les Anglais et les Français. Juste après Trinidad, sur le continent, vient la péninsule de Paria, et surtout à l'ouest celle d'Araya, réputée pour ses salines naturelles, qui sont exploitées par les Néerlandais dès leur rupture avec la couronne espagnole. Toujours sur le littoral, sur la côte qui porte son nom, se trouve la ville de Cumana, la plus importante à l'est. Là, comme à l'île Trinidad, s'est développé au XVIIe siècle une prospère industrie créole du tabac, dont le commerce est négligé par la métropole et qui est surtout exporté vers les autres colonies ou sert dans le négoce avec les contrebandiers étrangers, qui accessoirement sont aussi des flibustiers. L'autre richesse de cette côte de Cumana, ce sont les perles, que l'on pêche au large près des îles de Margarita et de Cubagua et sur lesquelles il existe aussi une très grande contrebande. Cependant, plus que les richesses des mines de métaux précieux, celles des pêcheries perlières s'usent vite. Ainsi, au XVIIe siècle, la production de Margarita et de Cubagua, après une grave pénurie causée par la surexploitation, s'est stabilisée à un niveau médiocre.

De Cumana jusqu'au cap San Roman, qui marque à l'ouest l'entrée de la grande baie de Maracaïbo, soit de 500 à 600 kilomètres de littoral, le pays est presque entièrement abandonné aux populations autochtones, encore très mal soumises. Le long de cette côte, quelques villages misérables habités par des Indiens tributaires des Espagnols ou des bourgs de peu d'importance comme Puerto Cabello. En son centre même pourtant, presque à mi-chemin entre Maracaïbo et Coro, les Espagnols ont fondé la ville de Caracas, un peu en retrait à l'intérieur des terres, dont le débouché sur la mer est la petite cité côtière de La Guayra. À partir de sa fondation en 1567, Caracas devient lentement mais sûrement le coeur du Venezuela, et même plus. En effet, au siècle suivant, outre le tabac de qualité que produit très tôt la prospère région agricole dont elle devient le centre, Caracas s'imposera aussi comme l'un des principaux pourvoyeurs de vivres des Grandes Antilles, qui ne purent jamais se suffire à elles-mêmes pour leur approvisionnement. Ainsi les exportations de farines de blé et de maïs de Caracas dépasseront en poids celles de ses tabacs et les égaleront presque en valeur. Au large de cette côte de Caracas, il y a un chapelet d'îles qui la suit en parallèle. Les Espagnols en ont négligé la colonisation, pour les mêmes raisons que les Petites Antilles, sans compter qu'elles sont souvent désertes, sauf pour l'une des plus grandes d'entre elles, Curaçao, déjà habitée par une petite population indienne. En 1634, ils la perdront au profit de leurs ennemis néerlandais, qui s'en serviront comme base pour leurs attaques contre les flottes aux trésors. Curaçao est un relais stratégique dans cette partie de l'Amérique donnant accès tant aux Grandes qu'aux Petites Antilles, qu'aux côtes de Caracas et de Cumana, de même qu'aux établissements du vieux Vénézuela se trouvant sur les abords du golfe et de la lagune de Maracaïbo.

À l'exemple des autres colonies du Vénézuela, celles du lac de Maracaïbo doivent leur première période de prospérité au tabac, réputé d'ailleurs un temps comme le meilleur en Amérique. Au tabac, toutefois, au XVIIe siècle, succède le cacao comme principal produit d'exportation. Aux côtés de la production cacaoyère s'est développé une industrie de construction navale, portant sur des bâtiments de faible et moyen tonnages idéaux pour le cabotage dans la mer des Caraïbes, industrie favorisée par la disponibilité des matériaux: bois des grandes forêts qui encadrent le lac ainsi que, probablement, le pétrole qui produit un goudron naturel indispensable au calfatage des bâtiments. À l'ouest dans le golfe de Maracaïbo, la petite ville de Coro défend l'un des accès de la grande lagune. D'abord capitale religieuse et administrative du Vénézuela, elle a beaucoup perdu de son importance au XVIIe siècle, au profit des cités de la grande lagune, laquelle est accessible par un étroit goulot se trouvant au fond du golfe. La première de ces cités est la ville de Maracaïbo elle-même où sont les chantiers navals. À l'autre extrémité de cette immense lagune, au sud-est, se trouve le bourg de Gibraltar, menant à Mérida, la ville principale sise au pied des montagnes du même nom. Entre Maracaïbo et Gibraltar, les rives de la lagune sont parsemés de plantations de tabac et de cacao et de villages indiens. Faute de mieux ces établissements sont souvent la proie des flottes de flibustiers, qui en rapportent toutefois peu de richesses en proportion au nombre d'hommes nécessaires pour y mener une expédition qui en vaille la peine.

À l'ouest du golfe de Maracaïbo, à partir du cap de la Vela où vivent des peuplades d'Indiens hostiles à tous les Européens, s'étend la côte de Sainte-Marthe. Elle doit son nom à la ville portuaire de Santa Marta, située au pied d'une grande montagne. Au XVIIe siècle, elle a beaucoup perdu de l'importance qu'elle avait eu autrefois comme point de ralliement de tous les chercheurs du mythique Eldorado. Elle ne produit plus qu'un peu de sucre et de tabac destinés à l'exportation intercoloniale et à la contrebande. Plus important est Rio de la Hacha, bourg côtier situé entre Santa Marta et le cap de la Vela, non pas en terme de population mais en terme de richesses. En effet, Rio Hacha est le centre d'une petite industrie de pêche perlière, dont les principaux fournisseurs sont des villages de pêcheurs indiens qui sont à proximité.